A partire dal XVI secolo il vaiolo era presente in quasi tutta Europa, infettando soprattutto i bambini e causando la morte di oltre il 30% degli individui infetti.

Le successive esplorazioni e colonizzazioni europee favorirono la diffusione della malattia in tutto il mondo conosciuto e il vaiolo divenne una delle più importanti cause di mortalità.

Non esistono descrizioni attendibili di casi di vaiolo nel continente americano prima della colonizzazione europea del XV secolo. Nel 1507 fu introdotto sull'isola di Hispaniola e nel 1520 sulla terraferma, quando i coloni spagnoli si spostarono in Messico. Il vaiolo decimò la popolazione nativa amerinda e permise la conquista degli imperi azteco e inca. 

Nel 1633, alla fondazione delle colonie nella costa orientale del Nord America seguì una devastante epidemia presso le popolazioni native americane e, successivamente, per i coloni nati nel Nuovo Mondo.

Le stime parlano di un tasso di mortalità presso i nativi americani dell'80-90%.

 In Australia il vaiolo fu introdotto prima nel 1789 e di nuovo nel 1829, diventando la prima causa di morte per gli aborigeni australiani tra il 1780 e il 1870.

A partire dalla metà del XVIII secolo il vaiolo era la maggior malattia endemica in tutto il mondo, in Europa rappresentava la prima causa di morte, con 400.000 decessi l'anno. Si stima che il bilancio totale delle vittime da Vaiolo sia superiore ai 500 milioni di decessi.

Il vaiolo rappresentava il 10% delle cause di mortalità infantile in Svezia e il tasso si stima fosse ancora più elevato in Russia.

Edward Jenner nel 1798 sviluppò il vaccino, il primo mai sviluppato nella medicina moderna. Jenner aveva notato che le mungitrici che si erano infettate con il vaiolo bovino, in seguito non sviluppavano più il vaiolo, il che mostrava come l'inoculazione di vaiolo bovino proteggesse contro il vaiolo. 

Il termine vaccino deriva proprio da questa scoperta di Edward, nasce dalla parola vaiolo della mucca (variolae vaccinae).

L'ultimo caso di contagio naturale con il virus, nella variante variola minor, fu diagnosticato in Somalia il 26 ottobre 1977. L'ultimo caso di variola maior contratta naturalmente risale all'ottobre del 1975, in una bambina bengalese di due anni.

L'eradicazione mondiale del vaiolo fu certificata da una commissione di eminenti scienziati, dopo intense attività di verifica nei vari paesi, il 9 dicembre 1979 e successivamente approvata con una risoluzione dell'Assemblea mondiale della sanità dell'OMS l'8 maggio 1980, tutte le riserve conosciute di vaiolo furono distrutte o trasferite in uno dei due laboratori di riferimento dell'OMS dotati di un livello di sicurezza adeguato: il CDC di Atlanta e il Centro di ricerca statale di virologia e biotecnologia VECTOR di Koltsovo, in Russia.

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