Alì, inizialmente conosciuto con il nome di battesimo Cassius Clay, iniziò ad allenarsi all'età di 11 anni. Vinse l'oro Olimpico ai Giochi di Roma nel 1960 e nel 1964, all'età di 22 anni, conquistò il titolo mondiale dei pesi massimi sconfiggendo a sorpresa il temuto e potente campione in carica Sonny Liston.

Successivamente si unì alla setta afroamericana Nation of Islam (NOI) di Elijah Muhammad, cambiando legalmente il suo nome in Muhammad Ali e promuovendo inizialmente il concetto di separatismo nero.

Con una visione d'insieme profondamente influenzata dalla sua ammirazione per il mentore Malcolm X, più tardi anche Alì lasciò la NOI, aderendo prima al sunnismo e poi praticando il sufismo, oltre a sostenere l'idea di integrazione razziale.

Nel 1967, tre anni dopo la conquista del campionato mondiale, Alì si rifiutò di combattere nella Guerra del Vietnam per via della sua religione e della sua opposizione al conflitto.

Per questo, fu arrestato e accusato di renitenza alla leva, oltre ad essere privato del titolo iridato. Non combatté per i successivi quattro anni. L'appello di Alì fece strada sino alla Corte suprema degli Stati Uniti d'America, che annullò la sua condanna nel 1971. La sua battaglia come obiettore di coscienza lo rese un'icona nella controcultura degli anni sessanta.

È l'unico peso massimo ad essere stato campione lineare per tre occasioni: nel 1964, 1974 ed infine nel 1978. Tra il 25 febbraio ed il 19 settembre 1964 fu inoltre campione indiscusso della divisione. Detiene il maggior numero di premi "pugile dell'anno", assegnato da The Ring, avendo vinto tale riconoscimento nel 1963, 1966, 1972, 1974, 1975 e 1978.

Soprannominato "The Greatest" (Il Più Grande), Ali è stato protagonista di alcuni dei più importanti e famosi eventi del mondo pugilistico.

Nel 1984 gli fu diagnosticata la sindrome di Parkinson, attribuita alla sua professione e che lo portò ad un graduale declino fisico nel corso dei decenni successivi. Malgrado tali disagi, anche dopo il suo ritiro dal mondo sportivo, Alì rimase impegnato in numerose azioni umanitarie, sino alla morte avvenuta il 3 giugno 2016.